關于印發藥物致癌試驗必要性的技術指導原則的通知

國食藥監注[2010]129號



各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局）：

　　根據《藥品注冊管理辦法》，為指導藥物研究開發，國家局組織制定了《藥物致癌試驗必要性的技術指導原則》，現予印發，請參照執行。


　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　國家食品藥品監督管理局
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　二○一○年四月一日


　　　　　　　　　　　　藥物致癌試驗必要性的技術指導原則

　　1.前言
　　致癌試驗的目的是考察藥物在動物體內的潛在致癌作用，從而評價和預測其可能對人體造成的危害。任何體外實驗、動物毒性試驗和人體應用中出現的潛在致癌性因素均可提示是否需要進行致癌試驗。國際上，對于預期長期使用的藥物已經要求進行嚙齒類動物致癌試驗。在研究藥物的潛在致癌作用中，致癌試驗比現有遺傳毒性試驗和系統暴露評價技術更有意義。這些試驗也可幫助理解無遺傳毒性藥物的潛在致癌作用。目前常規用于臨床前安全性評價的遺傳毒性試驗、毒代動力學試驗和毒性機理研究的數據，不僅有助于判斷是否需要進行致癌試驗，而且對于解釋研究結果與人體安全性的相關性也是十分重要的。由于致癌試驗耗費大量時間和動物資源，只有當確實需要通過動物長期給藥研究評價人體中藥物暴露所致的潛在致癌性時，才應進行致癌試驗。

　　2.歷史背景
　　在日本，根據1990年“藥物毒性研究指導原則手冊”，如果臨床預期連續用藥6個月或更長時間，則需要進行致癌試驗。盡管連續用藥少于6個月，如果存在潛在致癌性因素，也可能需要進行致癌試驗。在美國，大多數藥物在廣泛應用于人體之前，已進行了動物致癌試驗。根據美國藥品食品監督管理局（FDA）要求，一般藥物使用3個月或更長時間，需要進行致癌試驗。在歐洲，“歐共體藥品管理條例”規定了需要進行致癌試驗的情況，包括長期應用的藥物，即至少6個月的連續用藥，或頻繁的間歇性用藥以致總的暴露量與前者相似的藥物。
　　自2005以來，我國《藥品注冊管理辦法》附件中規定預期臨床連續用藥6個月以上或需經常間歇使用的藥物應進行致癌試驗，并指出了進行致癌試驗的多個考慮因素。2007年1月國家食品藥品監督管理局藥品審評中心發布的《治療用生物制品非臨床安全性技術審評一般原則》中闡述了相關產品致癌試驗的要求。
　　2009年10月藥品審評中心組織毒理專家、企業和研究單位代表召開了制定“藥物致癌試驗必要性技術指導原則”專題討論會，會上基本認同了ICH S1A中內容的適用性，并結合國內情況進行了一些調整。

　　3.本指導原則的目的和適用范圍
　　本指導原則的目的在于闡述何種情況下需要進行藥物致癌試驗，以避免實驗動物資源、人力資源和物力資源的不必要使用。
　　確定藥物是否需進行致癌試驗的最基本考慮是病人的最長用藥時間和來源于其它試驗研究的任何擔憂因素。也應考慮以下因素：預期患者人群、與潛在致癌性有關的前期研究結果、系統暴露程度、與內源性物質的異同、相關試驗設計或與臨床研究階段相關的致癌試驗的時間安排等。
　　本指導原則適用于《藥品注冊管理辦法》中的相關化學藥。其基本原則也適用于中藥、天然藥物和生物制品。
　　鼓勵注冊申請人就具體藥物是否需要進行致癌試驗及相關問題與藥品審評中心進行交流。

　　4.進行致癌試驗的考慮因素
　　4.1 期限和暴露量
　　預期臨床用藥期至少連續6個月的藥物一般應進行致癌試驗。大多數療程為3個月的藥物通常不會僅用到3個月，可能連續用藥達6個月。
　　某些類型的化合物可能不會連續用藥達6個月，但可能以間歇的方式重復使用。治療慢性和復發性疾病（包括過敏性鼻炎、抑郁癥和焦慮癥），而需經常間歇使用的藥物，一般也需進行致癌試驗。某些可能導致暴露時間延長的釋藥系統，也應考慮進行致癌試驗。
　　除非有潛在致癌因素存在，短期接觸或非經常使用的藥物（如麻醉藥和放射性同位素標記的顯影劑），通常不需進行致癌試驗。
　　4.2 潛在致癌因素
　　如果某些藥物存在潛在致癌的擔憂因素，可能需要進行致癌試驗。應慎重評價這些潛在致癌因素，因為這是大多數藥物進行致癌試驗的最主要理由。應考慮的幾個因素包括：（1）已有證據顯示此類藥物具有與人類相關的潛在致癌性；（2）其構效關系提示致癌的風險；（3）重復給藥毒性試驗中有癌前病變的證據；（4）導致局部組織反應或其它病理生理變化的化合物或其代謝產物在組織內長期滯留。
　　4.3 適應癥和患者人群
　　當特定適應癥人群的預期壽命較短時（如2～3年之內），可能不要求進行長期致癌試驗。用于晚期全身腫瘤的抗腫瘤藥物，通常不需要進行致癌試驗。當抗腫瘤藥物較為有效并能明顯延長生命的情況下，后期有繼發性腫瘤的擔憂。當這些藥物擬用于非帶瘤患者的輔助治療或非腫瘤適應癥長期使用時，通常需要進行致癌試驗。
　　4.4 給藥途徑
　　動物的給藥途徑應盡可能與擬用的臨床途徑相一致；如果不同給藥途徑下代謝及系統暴露量相似，可采用其中一種給藥途徑開展致癌試驗；此種情況下，應充分關注與臨床給藥途徑相關的組織器官（如與吸入劑使用相關的肺部）中受試藥是否得到充分暴露。藥代動力學分布數據可提供受試藥是否得到充分暴露的證據。
　　4.5 全身暴露的程度
　　局部用藥（如皮膚和眼科用藥）可能需要進行致癌試驗。系統暴露量非常小的局部用藥不需要以經口給藥途徑來評價其對內臟器官的潛在致癌作用；若有潛在光致癌性擔憂，可能需要進行皮膚給藥致癌試驗（通常用小鼠）。除非有明顯的全身暴露或相關擔憂，經眼給予的藥物通常不需要進行致癌試驗。
　　對于化合物改鹽、改酸根或堿基的情況，若已有原化合物致癌試驗數據，應提供其與原化合物比較的藥代動力學、藥效學或毒性等方面無明顯改變的證據。當藥物暴露量和毒性發生變化時，可能需進行橋接研究來確定是否需要進行新的致癌試驗。對于酯類和絡合衍生物，上述類似數據對考慮是否需進行新的致癌試驗是有價值的，應根據具體情況具體分析。
　　4.6 內源性肽類、蛋白類物質及其類似物
　　經化學合成、從動物或人體組織中提取純化或生物技術方法（如重組DNA技術）生產的內源性肽類或蛋白質及其類似物，可能需要特殊考慮。
　　對于替代治療的內源性物質（濃度在生理水平），尤其是當同類產品（如動物胰島素、垂體來源的生長激素和降鈣素）已有臨床使用經驗時，通常不需要進行致癌試驗。
　　若從療程、臨床適應癥或患者人群的角度考慮存在擔憂因素，且中和抗體的產生并未使重復給藥毒性試驗的結果失去評價意義，內源性多肽、蛋白質及其類似物在下述情況下可能仍需要進行長期致癌性評價：1）其生物活性與天然物質明顯不同；2）與天然物質比較顯示修飾后結構發生明顯改變。3）藥物的暴露量超過了血液或組織中的正常水平。

　　5.附加試驗的必要性
　　動物致癌試驗的結果與人體的相關性仍然存在一些爭議，作用機制的研究對評價動物出現的腫瘤與人體的相關性是有價值的。當動物致癌試驗出現陽性結果時，可能需要做進一步的研究，探討其作用機制，以幫助確定是否存在對人體的潛在致癌作用。
　　6.進行致癌試驗的時間安排
　　當需要進行致癌試驗時，通常應在申請上市前完成。若對患者人群存在特殊擔憂，在進行大樣本臨床試驗之前需完成嚙齒類動物的致癌試驗。
　　對于開發用于治療某些嚴重疾病（如艾滋病）的藥物，申請上市前可不必進行動物致癌試驗，但在上市后應進行這些試驗。這樣可加快治療危及生命或導致嚴重衰弱疾病藥物的上市，尤其是沒有滿意的治療方法時。


參考文獻
（1）ICH，S 1A-藥物致癌試驗必要性的指導原則。
（2）《藥品注冊管理辦法》,國家食品藥品監督管理局，2007。
（3）《治療用生物制品非臨床安全性技術審評一般原則》，國家食品藥品監督管理局藥品審評中心，2006。